創薬プロジェクト

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制药与落合式发芽法

Q

以大豆为研究中心的DAIZ开始了制药项目的意思是否是指想用大豆来制造药物?

A

大体上来说,没有错。首先,我们使用的是我们独自开发的促进盒装置。这个装置通过改变氧气、二氧化碳、温度和水的含量,在种子发芽过程中人为地对种子施加不同的应激刺激。
在发芽过程中受到压力刺激的大豆中,异黄酮的一种大豆苷元(Daidzein)的含量会迅速增加。
除了上述环境应激外,我们还在研究诱导植物生物防御物质产生的免疫应激(刺激子)。对于第二种外部刺激的刺激子,我们使用的是经过验证的安全物质,如豆豉菌、乳酸菌、酵母菌种等。
经过第一、二种刺激后,发芽期的大豆以高速代谢因基因和酶的活性提高所产生的大豆苷元。第一次刺激针对的是 "高代谢",第二次刺激针对的是 "代谢障碍"。这样一来,就会产生大量的具有大豆苷元骨架的新代谢物。它们有一相同的大豆苷元骨架,但表现方式无限多样。
这些代谢物的特点之一是,它们带有疏水性基团的小分子,如异戊烯基。

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促进盒装置

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©赛默飞世尔科技公司

*

我们与京都大学研究所农学研究科合作,对落得的代谢物进行测定(代谢组分析)。京都大学使用LC-OrbiTrap测定分子量到小数点以下,发现了约3万种代谢物。这些代谢物是被称为植物抗毒素的次级代谢物群。
未来我们需要对获得的近3万种新物质进行测定。但我们已在前期的测试中,发现在复发性乳腺癌细胞中加入我们提取的大豆抗毒素(I~V)(大豆苷元次级代谢物)可以抑制复发性乳腺癌细胞的生长。

Q

能否讲解一下植物抗毒素?

A

大豆中的异黄酮、葡萄中的多酚、番茄中的番茄红素、茶叶中的儿茶素等,都是著名的植物的防御物质,但植物抗毒素是在应对外界压力时,各种基因和酶被激活,加速生物合成而形成的一种低分子化合物。作为植物的免疫反应物质,植物抗毒素具有很强的生物性,但就算以往的技术证实了在植物中存在抗毒素,也因难以收获而在制药方面的应用研究没有进展。
我们关注到植物的这种令人惊叹的免疫反应能力,并且成为先锋找到了多种的植物抗毒素且让植物大量生产抗毒素的方法(专利技术)。植物抗毒素的分子构造符合低分子制药研究的条件,因次我们想说是否可以进一步研制制药先导化合物。

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大豆抗毒素和大豆苷元的合成途径

Q

您已经在《自然》的姐妹刊物《Scientific Reports》上发表了对吧。

A

是这样的。我们和日本癌症研究基金会癌症研究所的共同研究中,进行了从发芽大豆中提取的大豆抗毒素的衍生物(※)的“对复发性乳腺癌细胞的生长抑制作用的评价”。而后癌症研究所的斋藤典子博士和她的同事们将含有大豆抗毒素I的提取液添加至复发性乳腺癌细胞(LTED)一起培养,发现抑制了癌细胞的增值、诱导细胞死亡并且在《自然》的姐妹刊物《Scientific Reports》上发表了。

研究表明,LTED细胞有一种特质,容易被一种分子量和特异结构与女性激素相似的小分子化合物诱导的细胞死亡,其分子机制之一已被阐明。因此,大豆抗毒素I有望作为一种新的治疗手段,治疗对激素治疗已有耐药性的复发性乳腺癌。

※大豆苷元衍生物
大豆抗毒素 I、大豆抗毒素 II、大豆抗毒素 III、大豆抗毒素 IV、大豆抗毒素 V、大豆抗毒素 VI、异戊烯基大豆苷元

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Q

能告诉我们天然化合物的优势吗?

A

自2000年左右开始,由于信息技术驱动的组合合成技术、机器人技术和超级计算机的发展,利用合成化合物库进行高通量筛选已经成为常态。期刊甚至说,新药的研发不再需要东岸的医学和制药科学家,从今以后是西岸的硅谷工程人员的时代已经到来。
然而,事实证明,合成的化合物和衍生物的结构多样性是有限的,结果并不尽如人意。

例如,下图为从紫杉树中提取的生物碱类抗癌药物Taxol,年销售额超过3000亿日元。

タキソールの構造式

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它的结构非常复杂和独特,用合成技术不容易制造。

像是Taxol,许多植物提取的药物在癌症治疗领域非常活跃。
然而,我们不是从植物的叶子、根、茎中提取有用的物质,而是以大豆为模型,成功地建立了从种子中快速诱导和创造出几乎无穷无尽的 <具有巨大多样性的新天然化合物>的技术。
这项技术命名为<落合式发芽法>(专利号5795676)源于这项技术的发明者。

Q

最后,请分享您对未来的目标?

A

首先,我想针对从异黄酮(大豆苷元)中获得的上千种植物抗毒素库的有效性探讨一下。或许也可以期待在组蛋白修饰等的表观基因组领域有所帮助。
未来除了黄酮类化合物外,我们还想全面获取大豆中的植物抗毒素素,包括类萜、甾体、生物碱和脂类。
我们发现使用落合式发芽法可以在任何种子中诱导出约3万种新的未知成分。通过使用最先进的LC-OrbiTrap测量被诱导出的成分的超精密分子量,我们成功确定了这些未知成分由哪些元素组成。我们与并与麻省理工学院的人工智能数学家合作,开启了根据组成元素信息推导出三维结构的这项困难的挑战。最迟在三年内,我们就能将植物来源的高效独特物质的三维结构提供给药物发现领域。
我相信,从大豆中发现药物的日子已经不远了。

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